Mutationen legen neue Behandlungsmöglichkeiten nahe

/rasi, stock.adobe.com

TARIETOWN/NEJ – US-Forscher haben „Funktionsverlust“-Mutationen in einem Gen entdeckt, das vor Lebererkrankungen schützt. nach dem Chat New England Journal of Medicine (2022; doi: 10.1056/NEJMoa2117872Demnach verhindern Defekte im CIDEB-Gen die Fettspeicherung in der Leber. untergeordnet Hersteller Regeneron Nächstes Jahr will er ein siRNA-Medikament mit der gleichen mutagenen Wirkung klinisch testen.

Übermäßiges Essen und Bewegungsmangel haben in den westlichen Ländern zu einem starken Anstieg der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) geführt, die schließlich zu Leberversagen durch Zirrhose führen können.

In einigen Ländern sind ernährungsbedingte Leberschäden tatsächlich eher für Lebertransplantationen verantwortlich als Alkoholkonsum. Derzeit gibt es keine medikamentöse Behandlung, die Patienten daran hindert, eine strenge Diät oder bariatrische Operation einzuhalten.

“Loss-of-Function”-Mutationen, die Träger vor Krankheiten schützen, könnten ein Ausgangspunkt für neue Behandlungen sein. Die gleiche Wirkung der “Laune der Natur” kann heute mit Medikamenten erzielt werden, die die Verwendung des gesunden Gens in Zellen blockieren.

Das US-Unternehmen Alnylam Pharmaceuticals hat sich auf die Entwicklung von siRNA („small interfering RNA“) spezialisiert. Das sind kurze RNA-Moleküle, die an Boten-RNA-Gene binden und deren Verwendung verhindern. Dies geschieht durch Interferenz mit RNA unter Verwendung derselben Technologie, die Zellen verwenden, um Viren zu erkennen und “zu beruhigen” (durch Sequenzierung ihrer RNA).

Auf diese Weise hat Alnylam Pharmaceuticals bereits Medikamente zur Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose (Paticiran), der Porphyrie-Variante (Givosiran), der Hyperoxalurie (Lumasiran) und der Hypercholesterinämie (Inclisiran) entwickelt und eingeführt.

Forscher suchen ständig nach weiteren “loss of function”-Mutationen, um krankheitsaktive Komponenten zu entwickeln, mit NAFLD und NASH aufgrund ihrer Häufigkeit und fehlenden medikamentösen Therapie.

Forscher haben bereits Mutationen in zwei Genen gefunden, PNPLA3 und HSD17B13, deren Träger (relativ) vor Leberschäden geschützt sind. SiRNA ALN-HSD, das HSD17B13 stummschaltet, wird derzeit in klinischen Studien der Phase II (NCT04565717 und NCT04202354) bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis getestet.

In einer Analyse der britischen Biobank machten Forscher von Alnylam zusammen mit dem Hersteller Regeneron eine weitere Entdeckung. Das Team von Aris Baras vom Regeneron Genetics Center in Tarrytown, New Jersey, hat das gesamte Exom von 542.904 Briten sequenziert. Dies sind alles DNA-Abschnitte, die für Proteine ​​kodieren.

Die Gensequenzen wurden dann mit Laborwerten verglichen, um jene Varianten zu finden, die mit niedrigen Spiegeln des Enzyms Aminotransferase (ALT) assoziiert sind. ALT ist ein gängiger Laborparameter zum Nachweis von Leberschäden.

Die Varianten wurden dann daraufhin getestet, ob sie die Bildung eines intakten Proteins verhindern. Dies ist der Fall bei Mutationen, die den Leserahmen verschieben („frame change“), das Lesen vorzeitig beenden („codon stop“) oder die Bildung einzelner Genschnipsel stören („spleißen“). „Indels“, bei denen Abschnitte fehlen oder vertauscht sind oder Missense-Mutationen vermutet werden.

Die Forscher wurden auf das CIDEB-Gen aufmerksam, das bei 0,7 % der Teilnehmer verdächtige Veränderungen zeigte, die mit einer verringerten ALT einhergingen. Das CIDEB-Gen wird in menschlichen Hepatozyten stark exprimiert. Es soll die Einlagerung von Fetten ermöglichen, indem es dabei hilft, die „Fetttröpfchen“ in den Zellen zu vergrößern.

Die Analyse der Daten der UK Biobank ergab, dass Personen, die funktionelle Mutationen in einer der beiden Kopien des CIDEB-Gens verloren hatten, eine um 53 % geringere Wahrscheinlichkeit hatten, eine nicht-alkoholische Lebererkrankung zu entwickeln (Odds Ratio 0,47; 95 % Konfidenzintervall 0,29–0,75) und um 54 % weniger wahrscheinlich, dass sich häufig eine nichtalkoholische Zirrhose entwickelt (Odds Ratio 0,46; 0,23-0,92). Weniger häufig tritt auch die alkoholische Lebererkrankung (Odds Ratio 0,48; 0,16-1,41) auf, die im Frühstadium bei einer Fettleber auftritt.

Die Ergebnisse wurden in einer Gruppe von 3.599 Patienten bestätigt, die sich einer bariatrischen Operation in US-Krankenhäusern (“Geißinger Health System”) unterzogen. Von diesen Patienten wurden Leberbiopsien entnommen. Seltene genetische Varianten im CIDEB-Gen waren mit einer 66-prozentigen Verringerung der histologischen Schädigung der Leber (hepatische Steatose, nichtalkoholische Steatohepatitis oder Fibrose) verbunden.

Schließlich konnte das Team anhand menschlicher Leberzellkulturen zeigen, dass das Ausschalten von CIDEB die Ansammlung großer Lipidtröpfchen in Zellen verhindert. Damit wurde der Grundstein für die Entwicklung einer siRNA gelegt, die in naher Zukunft in klinischen Studien getestet werden soll.

© rme / aerzteblatt.de

Leave a Comment

%d bloggers like this: